CAR-T治療的突破!如何抗癌?如何能確保有效?(下)

by carolloak33@gmail.com

人類細胞利用酵素將內部或外來入侵者產生的蛋白質切割成片段,然後將這些片段運送到細胞表面,並將它們置於一種稱為「主要組織相容性複合物1型」的蛋白質中。

 

精選內容

 

蛋白分子結構

「分子頂部的T細胞,縮寫為MHC-I,會利用TCR來解讀MHC-I。如果細胞表面發現異常碎片,就會判斷該細胞已被病毒感染,細菌或已成為病變。

立即去除癌細胞,因為它們是正常細胞。基因突變產生的壞細胞仍會在癌細胞表面保留一些正常細胞上沒有的蛋白質片段。TCR-T療法是人為改寫T細胞中的TCR基因,使翻譯出來的TCR蛋白分子結構。發生的變化使T細胞能夠識別這些癌細胞碎片並摧毀腫瘤細胞。TCR-T的製作和治療過程相當複雜,但可分為8個步驟。

 

腫瘤細胞突變

第一步是從病人身上抽血,然後切掉。對少數腫瘤組織進行定序,仔細比較人類細胞和癌細胞的DNA,發現只有腫瘤才有正常細胞沒有的突變。然後第二步是建立一個DNA庫來收集這些腫瘤細胞突變,然後設計一個演算法來預測它們。哪些突變產生的蛋白質片段最有可能激發T細胞引發免疫反應?接下來,第3步是從患者的血液樣本中篩選T細胞。

我們的目標是嘗試找到具有TCR的T細胞,這些TCR可以對這些蛋白質片段做出反應。這裡要解釋一下,癌細胞之所以能夠持續繁殖,原因之一是因為患者體內很少甚至沒有能夠偵測到癌細胞並發動攻擊的T細胞。對腫瘤的這一點攻擊一點也不痛苦,因此腫瘤繼續生長。那麼只要我們能夠篩選出這些極為稀有的T細胞,並獲得它們能夠對抗腫瘤的TCR基因,就等於拿起了一件特殊的武器。那麼接下來第4步就是截取這些TCR基因片段,然後微調複製到第5步的CRISPR-Cas9接管,利用CRISPR的基因剪刀來修飾那些沒有攻擊癌細胞能力的T細胞。

 

觀察破壞腫瘤

插入新的TCR基因片段,讓這些T細胞也能加入特種部隊。接下來,第6步是將這些修飾過的T細胞放入培養罐中。然後它們分裂並乘以更大的數字,然後被凍結並儲存。此時準備工作已經完成,相當於組成了一支專門的腫瘤部隊來追捕癌細胞。接下來是治療患者的階段。

步驟7:讓患者接受化療。減少體內免疫細胞的數量,然後第8步:解凍改造後的T細胞,將其註射到患者體內,觀察破壞腫瘤的效果。同時,也必須注意T細胞可能引起的副作用。TCR-T可能引起的副作用包括「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」。例如,測試中的一些患者因細胞激素升高而發燒,一人出現腦炎,行走和書寫困難。

 

精準育種

這些副作用之前在CAR-T影片中提到。回顧那個視頻,如果你想比較CAR-T和TCR-T,你可以想像CAR-T就像直接安裝在T細胞上的跟踪系統的插件,以增加命中的機會,而TCR-T就像精準育種。我們為T細胞選擇有效的基因,並利用它們對T細胞進行改造,增強其原有的火力,使其能夠發揮更好的性能。如此看來,CAR-T已經黯然宣告失敗了。

並不是因為CAR-T療法已經不斷向前發展,不斷發展出新的療法類型。目前有很多方法。例如,第一個方法是讓CAR-T細胞進行長期戰鬥。現在一項新技術已經被開發出來,並於2022年4月發表在《Science》雜誌(子刊ScienceAdvances)上,就是將一批CAR-T細胞封裝在一種特殊的水凝膠中,就像把細胞包裹在果凍裡一樣-類似膠體。果凍也混合了可以增加細胞活性的細胞刺激因子。

進入人體後,會慢慢崩解融化,釋放出裡面的CAR-T細胞。為什麼這麼做?因為原來的方法是透過點滴的方式將CAR-T細胞注入靜脈,沿著血液循環對其進行攻擊。癌細胞,但這樣做的話,CAR-T細胞可能會繼續消耗它們在人類環境中的活力。如果攻擊的目標是實體腫瘤,就很容易失效,無法消滅腫瘤。

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